《中国难治性肿瘤精准诊疗专家共识》共识由中国难治性肿瘤精准诊疗联盟（CCPT）制定，于2026年发表于Critical Reviews in Oncology/Hematology。CCPT由来自全国20余个省市、32家医疗机构的42位专家组成，涵盖肿瘤学、病理学、分子遗传学、生物信息学等多学科领域，每位专家均具备不低于10年的相关临床经验。
本共识核心创新在于：建立了适应中国临床实情的CCPT专属证据分级体系（五级分类），此次共识中并将妥拉美替尼（妥拉美替尼）等新型靶向药物纳入难治性肿瘤的精准治疗路径推荐，为相关患者提供了具体的用药依据与指导，其具体细节如下文所属。
NRAS基因突变是NSCLC中一类重要但尚无成熟标准治疗的驱动基因变异，发生率约1%-3%。NRAS突变激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，导致细胞增殖失控和治疗抵抗。由于NRAS蛋白结构特殊，直接靶向NRAS的小分子抑制剂开发困难，以MEK抑制剂阻断下游信号成为主流策略。
妥拉美替尼（妥拉美替尼，HL-085）是我国自主研发的高选择性MEK1/2抑制剂，对RAS/MAPK通路具有显著抑制活性，并在多项基础及临床前研究中显示出针对NRAS突变肿瘤的靶向疗效。本共识将其纳入Tier 3（药物或生物标志物驱动试验）类别，意味着在标准治疗耗尽后，可在分子肿瘤委员会(MTB)指导下、依托临床试验或超适应症框架，将妥拉美替尼作为NRAS突变NSCLC患者的精准治疗选择之一。
1. CCPT证据分级体系——妥拉美替尼的推荐定位
本共识制定了专门适配中国临床环境的CCPT难治性肿瘤证据分级体系，共分三个层级，是理解妥拉美替尼推荐定位的核心框架：
CCPT三级证据分类体系（简表）
分级 | 层级名称 | 证据类型与说明 | 示例 |
Tier 1 | 常规临床应用级 | A. FDA / NMPA 批准的适应症 | |
B. NCCN / ESMO / CSCO 指南认可的循证依据 | • EGFR-TKI 奥希替尼用于携带 EGFR L858R 突变的非小细胞肺癌患者；HER2-ADC RC48 在中国用于 HER2 过表达的转移性尿路上皮癌 | ||
Tier 2 | 标准治疗耗竭后临床适用级 | A. FDA 已批准用于其他瘤种，但在本癌种中存在临床级证据（病例报告、病例系列、前瞻性证据） | • ALK-TKI 阿来替尼用于伴 EML4-ALK 融合的结直肠癌； MET-TKI 赛沃替尼用于 MET 扩增的胃癌 |
B. 由患者组织来源的功能精准模型支持的药物或联合方案 | • 病例报告示例 | ||
C. 整合 A 与 B 证据的联合治疗 | |||
Tier 3 | 研究性证据级（药物中心或生物标志物驱动的试验） | A. 超适应症再应用：使用 FDA 已批准的靶向相同分子变异的药物，但该瘤种中缺乏肿瘤特异性临床证据 | • MEK-TKI 妥拉美替尼 用于 NRAS 突变非小细胞肺癌 |
B. 临床前体外 / 体内证据 | • Pan-HER TKI 拉帕替尼用于 ERBB2 S310F 突变膀胱癌 | ||
C. 科学依据（如机制推断） | • HER2-ADC DS8201 用于伴 HER2 表达（1+、2+）的转移性去势抵抗性前列腺癌 |
根据CCPT分级体系，Tier 3推荐意味着：
① 《中国难治性肿瘤精准诊疗专家共识》共识由中国难治性肿瘤精准诊疗联盟（CCPT）制定，于2026年发表于Critical Reviews in Oncology/Hematology。CCPT由来自全国20余个省市、32家医疗机构的42位专家组成，涵盖肿瘤学、病理学、分子遗传学、生物信息学等多学科领域，每位专家均具备不低于10年的相关临床经验。
本共识核心创新在于：建立了适应中国临床实情的CCPT专属证据分级体系（五级分类），此次共识中并将妥拉美替尼（妥拉美替尼）等新型靶向药物纳入难治性肿瘤的精准治疗路径推荐，为相关患者提供了具体的用药依据与指导，其具体细节如下文所属。
NRAS基因突变是NSCLC中一类重要但尚无成熟标准治疗的驱动基因变异，发生率约1%-3%。NRAS突变激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，导致细胞增殖失控和治疗抵抗。由于NRAS蛋白结构特殊，直接靶向NRAS的小分子抑制剂开发困难，以MEK抑制剂阻断下游信号成为主流策略。
妥拉美替尼（妥拉美替尼，HL-085）是我国自主研发的高选择性MEK1/2抑制剂，对RAS/MAPK通路具有显著抑制活性，并在多项基础及临床前研究中显示出针对NRAS突变肿瘤的靶向疗效。本共识将其纳入Tier 3（药物或生物标志物驱动试验）类别，意味着在标准治疗耗尽后，可在分子肿瘤委员会(MTB)指导下、依托临床试验或超适应症框架，将妥拉美替尼作为NRAS突变NSCLC患者的精准治疗选择之一。
1. CCPT证据分级体系——妥拉美替尼的推荐定位
本共识制定了专门适配中国临床环境的CCPT难治性肿瘤证据分级体系，共分三个层级，是理解妥拉美替尼推荐定位的核心框架：
CCPT三级证据分类体系（简表） 适用场景：标准治疗方案已耗尽或不可行的难治性NRAS突变NSCLC患者；
② 使用前提：须经MTB多学科讨论评估，建立相应证据支持文件；
③ 实施路径：优先纳入基于生物标志物的临床试验；若无临床试验机会，可在机构伦理审查与患者知情同意下执行超适应症使用流程；
④ 历史意义：本共识首次在中国权威框架内，将妥拉美替尼明确列举为NRAS突变NSCLC的MEK靶向治疗代表性药物，为其临床应用提供了专家级背书，对推进临床实践及循证研究具有重要引领意义。
2. MTB框架下妥拉美替尼超适应症使用的规范流程
共识推荐20（强推荐，41/42专家同意）明确了超适应症用药的标准化流程，为妥拉美替尼在难治性NRAS突变NSCLC中的使用提供了制度保障：
【第一步】高级职称主治医师向MTB提交申请，MTB对用药指征、剂量、给药途径及疗程进行审查投票，需三分之二多数票通过；
【第二步】MTB决议及支持证据提交至医院药学与治疗委员会/伦理委员会进行机构层面审查与批准；
【第三步】药学部门执行批准决定，包括必要的药品说明调整、处方审核规则和发药提醒设置；
【第四步】经授权主治医师开具处方，全程监测安全性与有效性，并向MTB及时反馈不良事件与疗效数据。
在MTB体系尚不完善的医疗中心，可通过区域协作或虚拟MTB平台获取专家意见，并将外部建议纳入本地审查流程，确保超适应症用药合规性与安全性。
3. 个体化联合治疗的推荐原则
共识推荐11（强推荐）指出：对于难治性肿瘤患者，当标准方案耗尽、存在禁忌或不可行时，应考虑N-of-1个体化联合治疗策略。共识推荐12（全票一致推荐）进一步明确联合方案设计应基于多维度信息：
• 以NGS引导的分子分型为核心，综合TMB、MSI状态、PD-L1表达及ADC靶点；
• 充分考量患者ECOG体能评分、重叠毒性及药物-药物相互作用；
• 所有联合方案须经MTB审查，优先选用高证据级别及强分子匹配的方案。
对于NRAS突变NSCLC，MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合策略（如MEKi+CDK4/6i方案：Palbociclib+Trametinib，难治性泛癌N=9，PR n=2）已展现出初步疗效信号，值得在临床试验框架内进一步探索。
4. NRAS突变检测与分子分型推荐要点
对于NRAS突变NSCLC患者，临床实操建议：
① 首选大Panel NGS（建议>300基因）进行全面分子分型，明确NRAS突变具体亚型（Q61K/R/L/H、G12D/V等）；
② 同步评估共突变状态（TP53、STK11、KEAP1等），判断潜在耐药机制；
③ 联合检测TMB、MSI状态及PD-L1表达，为联合免疫治疗提供依据；
④ 动态ctDNA监测，实时评估疗效和耐药进化。
1. 临床实践操作要点汇总
[妥拉美替尼用于NRAS突变NSCLC：临床实践核心要点] 1. 患者筛选：通过大Panel NGS明确NRAS突变（建议覆盖第12、13、61密码子），排除其他已有批准靶向治疗的驱动基因（EGFR/ALK/ROS1/BRAF等）； 2. MTB会诊：在标准治疗（含铂化疗、免疫单药/联合方案）耗尽后，提交MTB进行个体化方案评估； 3. 临床试验优先：优先筛查妥拉美替尼相关临床试验（ClinicalTrials.gov/中国临床试验注册中心），满足入组条件者应优先入组； 4. 超适应症使用：无临床试验机会时，按医院超适应症用药规范流程，经药学委员会/伦理委员会审查后执行（参照共识推荐20）； 5. 联合策略探索：在MTB指导下，可考虑妥拉美替尼与免疫检查点抑制剂、CDK4/6i等的联合探索； 6. 疗效监测：治疗期间定期CT评估（每6-8周），同步ctDNA动态监测，及时识别耐药进化并调整方案。 |
本共识由中国42位顶级肿瘤及分子精准诊疗专家历时多年制定，代表了国内难治性肿瘤精准治疗的最高专家共识水平。共识首次在中国权威框架内，将妥拉美替尼明确列举为NRAS突变NSCLC的MEK靶向治疗代表性药物（CCPT Tier 3A，证据类别：药物或生物标志物驱动试验），具有重要临床指导价值。
随着妥拉美替尼相关研究证据持续积累，预计其在NRAS突变NSCLC乃至其他NRAS/RAS-MAPK通路异常肿瘤中的证据级别将进一步提升，可能在本共识下次更新（每两年更新一次）中获得更高等级推荐。临床工作者应密切关注相关临床试验进展，为NRAS突变肺癌患者提供最新、最优化的精准治疗选择。
本共识作为动态文件，CCPT承诺随真实世界数据库的扩展和新证据涌现每两年更新一次，持续优化难治性肿瘤精准诊疗推荐体系。
参考文献
[1] Wang L, Zhang Y, Shang Y, et al. Chinese expert consensus on precision diagnosis and treatment of refractory tumors. Crit Rev Oncol Hematol, 2026, 218: 105109. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2025.105109
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