丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas, PN） 是1型神经纤维瘤病（NF1）的标志性病变，发生于30%-50%的NF1患者中，可引起疼痛、器官压迫、功能损害及外貌改变，甚至存在恶性转化风险。然而，针对成人PN患者的有效治疗选择仍然十分有限。近日，一项针对新型MEK抑制剂妥拉美替尼（妥拉美替尼，HL-085）在成人NF1相关PN患者中的IIa期研究结果正式发表，展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。该研究由上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授团队牵头，相关数据发表于学术期刊《Clinical Cancer Research》（IF：10.2），文章标题为《Efficacy and Safety of Tunlametinib in Adults with Inoperable Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibromas: A Single Arm, Open-label Phase IIa Trial and Biomarker Research》。
1 研究背景
NF1由NF1基因杂合性缺失导致神经纤维瘤蛋白功能丧失，进而引起RAS/MAPK通路的过度激活，驱动细胞增殖和肿瘤发生。MEK抑制剂已在儿童PN患者中取得突破——司美替尼（Selumetinib）在SPRINT试验中达到约70%的客观缓解率（ORR），并于2020年获FDA批准用于儿童PN患者。近期，司美替尼的III期KOMET试验在成人中ORR为20%（安慰剂组为5%），Mirdametinib的ReNeu试验在成人中ORR为41%。尽管如此，MEK抑制剂在全球范围内的可及性仍不均衡，尤其在低资源地区。
妥拉美替尼是一种高选择性、口服生物利用度高的MEK1/2抑制剂，对MEK1的IC₅₀低至1.9 nM。其口服后约0.5-1小时达到血药浓度峰值，终末半衰期为21.8-34.4小时。在NRAS突变黑色素瘤及BRAF V600突变实体瘤的早期临床试验中已显示出抗肿瘤活性。基于其良好的PK特性和临床前数据，研究团队开展了该项IIa期试验，以评估妥拉美替尼在成人NF1相关PN患者中的疗效和安全性。
2 研究设计
本研究为单臂、开放标签、IIa期临床试验（NCT05331105）。
· 给药方案：妥拉美替尼口服胶囊，剂量为9 mg，每日两次（BID），连续21天为一个周期。· 入组人群：年龄≥18岁，无法手术、影像学可测量、伴有显著临床症状的NF1相关PN成人患者。
· 主要终点：确认的客观缓解率（ORR），依据神经纤维瘤病和神经鞘瘤病反应评估（REiNS）标准（肿瘤体积缩小≥20%且经确认）。
· 次要终点：疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、患者报告结局（PRO）较基线的改善。
· 探索性分析：整合临床变量和单细胞转录组学特征，探索治疗反应的异质性。
3 研究结果
3.1 患者基线特征
共入组15例成人PN患者（男性10例，女性5例），中位年龄27岁（范围18-45岁）。基线时中位靶PN体积为314.6 mL（范围38.6-2397.8 mL）。所有患者均为亚洲人种。NF1突变中，新生突变占80%（12/15），遗传突变占20%（3/15）。ECOG PS评分0分占93.3%，1分占6.7%。
3.2 疗效分析
数据截止日期（2024年9月24日），中位治疗持续时间为22.8个月（范围0.3-33.5个月），中位随访时间为22.8个月。
· 主要终点：8例患者达到确认的部分缓解（PR），ORR为53.3%（95% CI: 26.69-78.73），超过预设的最低临床意义反应阈值20%（P<0.05）。
· 肿瘤缩小：9例（60%）患者肿瘤体积缩小超过20%。最佳反应时，中位神经纤维瘤体积变化为-23.5%（范围+1.6%至-49.1%）。
· 疾病控制：其余6例患者均达到疾病稳定（SD），DCR为100.0%（95% CI: 78.2-100.0%）。
· 缓解持久性：8例PR患者中，7例在数据截止时仍维持缓解，仅1例在治疗19.3个月后出现疾病进展。
· 至缓解时间：中位至初始缓解时间为14.0个月（范围2.7-28.4个月）。由于仅有1例进展事件，PFS和DoR无法可靠估计。
患者报告结局（PRO）：
疼痛干扰指数（PII）评分：随时间波动，无规律性或显著变化。
患者整体变化印象（PGIC）评估：总体疼痛、肿瘤疼痛及其他疼痛的改善率较高（60.0%–73.3%），且无患者报告恶化。
丛状神经纤维瘤生活质量量表（PLEXIQOL）：改善率高达 80.0%，仅 13.3% 恶化。
患者整体严重程度印象-癌症症状（PGIS）：33.3% 改善，53.3% 无显著变化。
整体趋势：患者报告结局在治疗周期中保持稳定，不同统计调整下无实质性差异。
3.3 安全性特征
所有患者（100%）均发生至少一次治疗相关不良事件（TRAE），绝大多数为1-2级，且主要发生在治疗前 6 个月内。
· 最常见的TRAEs（≥20%）：实验室检查异常尤其是天冬氨酸氨基转移酶升高（80.0%）、乳酸脱氢酶升高（80.0%）、肌酸磷酸激酶升高（80.0%，其中3级20.0%）、碱性磷酸酶升高（53.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（46.7%）、血肌酐升高（33.3%）；皮肤事件：痤疮样皮疹（66.7%，其中3级33.3%）、皮肤干燥（33.3%）；代谢异常：高尿酸血症（60.0%）、高磷血症（53.3%）；感染：甲沟炎（46.7%）；心脏：窦性心动过速（40.0%）。
· 严重不良事件（SAE）：3例（皮疹、肝功能异常、软组织感染），均经适当处理后缓解。
· 治疗调整：11例（73.3%）患者因AE中断治疗，10例（66.7%）患者减量，无患者因AE终止治疗。
· 无治疗相关死亡，无恶性转化事件。
3.4 药代动力学特征
· 单次给药后，妥拉美替尼血药浓度迅速升高，中位T_max约为0.5小时。
· 多次给药后，基于C_max和AUC_tau的平均蓄积比分别为1.1和1.6，蓄积程度极低。
· 第8天和第15天的谷浓度相近（9.56 vs 8.59），表明已达到稳态。平均半衰期约为15.3小时，支持每日两次给药方案。
3.5 探索性生物标志物分析
1）临床因素与应答相关：
· 18-24岁患者（7例）的ORR高达85.7%（95% CI: 48.69-97.43%）
· ≥27岁患者（8例）的ORR为25.0%（95% CI: 7.15-59.07%）
组间差异有统计学意义（Fisher精确检验，P=0.042），但单因素逻辑回归未达到显著性（P=0.095），可能与数例≥27岁患者在治疗6个月内提前终止治疗有关。
高甘油三酯血症：与更快肿瘤缓解相关（时间比0.4，P=0.019）。2）单细胞转录组分析（治疗前活检）
分析3例患者（1例快速缓解者：11个月首次缓解，肿瘤缩小49.1%；2例缓慢缓解者：19-22个月首次缓解，缩小约24%）。
细胞组成差异：
快速缓解者：巨噬细胞和T细胞富集。
缓慢缓解者：施万细胞、周细胞、单核细胞、肥大细胞占优。
通路活性：
快速缓解者的施万细胞中ERK1/2及MAPK通路显著激活（符合MEK抑制剂作用机制）。
缓慢缓解者的T细胞中“T细胞介导细胞毒性”和MHC II信号显著失活。
细胞间通讯：缓慢缓解者细胞互作更强、数量更多。
局限性：样本量极小（仅3例），快速缓解者曾接受放疗（可能干扰微环境），缺乏非缓解者组织。
4 结论与展望
本研究首次在成人NF1相关丛状神经纤维瘤患者中验证了新型MEK抑制剂妥拉美替尼的临床价值：
· 疗效显著：ORR达53.3%，中位肿瘤缩小23.5%，DCR达100%，与已获批或临床开发中的MEK抑制剂（司美替尼、Mirdametinib）疗效相当；
· 缓解持久：7/8的PR患者在数据截止时仍维持缓解，仅1例进展；
· 安全性良好：AE谱与同类MEK抑制剂一致，主要为1-2级，无治疗相关死亡，无患者因AE终止治疗；
· 患者获益感知明确：PGIC和PlexiQoL显示高比例的患者自我报告改善；
· 探索性发现：年龄（18-24岁）和高甘油三酯血症可能与更好的反应相关；肿瘤微环境中的免疫细胞富集可能与快速应答相关。
基于这项IIa期研究的积极结果，妥拉美替尼有望成为成人NF1相关PN患者的有效治疗选择，填补这一长期被忽视的患者群体的治疗空白。目前，更大规模的临床研究正在计划中，以进一步验证其疗效和安全性，并探索预测性生物标志物以指导个体化治疗。
参考文献：
1. Wang Z, Huang J, Liu J, et al. Efficacy and Safety of Tunlametinib in Adults with Inoperable Neurofibromatosis
Type 1-Associated Plexiform Neurofibromas: Phase IIa Trial and Biomarker Research. Clin Cancer Res. 2026 May 15;32(10):
1934-1945.
2. Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas.
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3. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and
Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2024:
JCO2401034.
4. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1
and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-
controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230.
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