1. 病例介绍

患者基本情况: 一名约5岁男童，出生时即存在巨大先天性黑素细胞痣（GCMN），累及腹部、背部、腰部和双侧大腿。3岁时，在右腰部的痣区域内发现一个结节，经组织病理学检查确诊为黑色素瘤。

初诊与疾病进展: 在未接受任何干预的情况下，5个月内右腹股沟区和右腋窝区相继出现新发结节，并进行性增大。基因检测检出NRAS第2外显子突变（G12C/A/V及G13R/V/C，具体变异类型未明确），未检测到CKIT（外显子9、11、13、17）、PDGFRA（外显子12、18）及BRAF（NM_004333.4）突变。

既往治疗经过: 在7个月的时间内，患儿先后接受了多线治疗：化疗（包括达卡巴嗪和卡铂）；免疫治疗（PD-1抑制剂）；靶向治疗（贝伐珠单抗）治疗后，疾病仅能获得短暂稳定，随即出现快速进展。

转入本院后情况：患儿转入上海儿童医学中心。PET-CT显示广泛转移（图1A）。患儿接受了右腰部恶性肿块的姑息性切除及右腹股沟区域淋巴结清扫术。组织病理学检查显示：HMB45（+）、Melan-A（局部+）、Ki-67（60%）、PRAME（+）（图1B）。基因检测结果与既往一致。

妥拉美替尼治疗经过

术后，根据CSCO指南，启动妥拉美替尼治疗，剂量为6 mg每日两次。

· 治疗1个月后：因肌酸激酶（CK）水平升高，需暂停治疗2周。

· 恢复治疗后：采用交替给药方案（一日6 mg每日两次，次日6 mg每日一次）以提高耐受性。

· 治疗2.7个月时：超声检查发现肝脏转移灶，伴CK/LDH升高。尽管将剂量重新上调至6 mg每日两次，MRI确认疾病进一步进展（图1A）。

· 最终结局：患儿在妥拉美替尼启动治疗后4.3个月死亡。

2. 讨论及结论

GCMN患者发生黑色素瘤的终生风险约为6%，主要由NRAS突变介导。约80%的病例涉及第61密码子突变，但本病例为罕见的第2外显子突变。

妥拉美替尼是一种ATP非竞争性MEK1/2抑制剂，靶向RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。CSCO指南推荐用于抗PD-1治疗失败的NRAS突变黑色素瘤，但儿童人群的疗效数据仍然有限。

本病例的关键发现

· 患儿Ki-67水平高达60%，提示高增殖活性；

· 第2外显子多位点NRAS密码子突变提示瘤内异质性，可能是多药耐药的重要原因；

· 妥拉美替尼治疗的总生存期为4.3个月，与成人II期临床试验中报告的中位PFS（4.2个月）基本一致；

· 但与早期启动司美替尼治疗非恶性GCMN所显示的显著疗效形成鲜明对比。

影响疗效的因素分析

· 治疗启动延迟：患儿在启动妥拉美替尼前已接受多线治疗且疾病快速进展；

· 毒性导致的剂量下调：因CK升高需要暂停治疗并采用减量方案，可能损害了治疗效果。

3. 结论

本病例揭示了GCMN相关、携带NRAS第2外显子突变的儿童黑色素瘤具有高度侵袭性，同时强调了优化儿童MEK抑制剂治疗策略的迫切需求。对于这类患者，更早启动靶向治疗、更有效的毒性管理和剂量优化策略，可能是改善预后的关键。

参考文献

Song L, Chen Z, Zhou Z ，et al.Tunlametinib for NRAS-mutated  pediatric  melanoma  arising from a giant congenital melanocytic nevus: A rapidly progressive caseEJC Skin Cancer,   2025; 3

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