BRAF V600突变是黑色素瘤中最常见的驱动基因突变，约占总病例的40%-50%。尽管BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已成为国际标准治疗，但中国患者中肢端和黏膜亚型比例高，且既往治疗背景复杂，尤其免疫经治患者的靶向治疗数据仍有限。一项针对新型MEK抑制剂妥拉美替尼联合维莫非尼在BRAF V600突变晚期黑色素瘤中国患者中的IIa期研究结果公布，显示出优异的抗肿瘤活性和可控的安全性。该研究由北京大学肿瘤医院郭军、斯璐教授团队牵头，相关数据发表于2024年ASCO年会（摘要编号：e21519）。

1 研究背景

MEK联合BRAF抑制是BRAF突变晚期黑色素瘤的标准治疗策略。妥拉美替尼是一种新型、高选择性的MEK抑制剂，在既往I期研究中已展示出良好的抗肿瘤活性。本研究旨在评估妥拉美替尼联合维莫非尼在中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性，尤其关注不同亚型（肢端、黏膜、皮肤）及既往治疗（包括免疫治疗）人群的疗效差异。

2 研究设计

本研究为开放标签、单臂、多中心IIa期试验，纳入中国BRAF V600E突变晚期黑色素瘤患者，不限亚型（肢端、黏膜或皮肤），允许既往接受除BRAF/MEK抑制剂外的系统治疗。患者接受妥拉美替尼 9 mg BID联合维莫非尼 720 mg BID口服。主要终点为客观缓解率（ORR，RECIST v1.1）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

3 研究结果

3.1 患者基线特征

共入组17例BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者，均为转移性疾病。其中13例（76.5%）接受过既往系统治疗，12例（70.6%）接受过免疫治疗。亚型分布：肢端黑色素瘤7例（41.2%），皮肤（非肢端）黑色素瘤8例（47.1%），黏膜黑色素瘤2例（11.8%）。

3.2 疗效分析

· 中位随访15.3个月（95% CI: 6.8, NE），12例（70.6%）患者达到确认的部分缓解（PR），确认ORR为70.6%（95% CI: 44.0% - 89.7%）。

· DCR为100%（95% CI: 80.5%, 100.0%）。

· 中位PFS为10.0个月（95% CI: 5.5, NE），中位DOR为20.1个月（95% CI: 4.2, NE）。

· 中位OS为21.6个月（95% CI: 14.5, NE），12个月OS率为87.4%（95% CI: 58.1%, 96.7%）。

· 亚组分析：

o 既往经治患者（n=13）：确认ORR 76.9%（95% CI: 46.2%, 95.0%），中位PFS 10.0个月。

o 既往未治患者（n=4）：中位PFS 14.0个月（95% CI: 9.9, NE）。

o 皮肤黑色素瘤（n=8）：ORR 87.5%（95% CI: 47.3%, 99.7%），中位PFS 10.0个月，中位OS 21.6个月。

o 肢端黑色素瘤（n=7）：ORR 57.1%（95% CI: 18.4%, 90.1%），中位PFS 18.1个月（95% CI: 2.8, NE），中位OS未达到（12.3, NE）。

3.3 安全性特征

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹、发热和血肌酸磷酸激酶升高，大多为1-2级。≥3级TRAEs发生率为70.6%（12/17），其中皮疹占41.2%。大多数AE可通过支持治疗或剂量中断管理。未报告治疗相关死亡事件。

4 结论与展望

本研究表明，新型MEK抑制剂妥拉美替尼联合维莫非尼在中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性，确认ORR达70.6%，DCR达100%，中位PFS 10.0个月。尤其值得注意的是：

· 在既往免疫经治患者中仍保持较高ORR（76.9%）；

· 在肢端黑色素瘤亚型中展现出持久缓解（中位PFS 18.1个月）；

· 安全性可控，未见新发或非预期毒性。

基于上述结果，妥拉美替尼联合维莫非尼有望为中国BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者提供一种新的有效治疗选择，尤其适用于免疫经治或肢端/黏膜亚型患者。目前该方案仍在进一步临床开发中。

参考文献：

Wei X, Chen Y, Zou Z, et al. A phase II study of 妥拉美替尼in combination with vemurafenib in patients with BRAF V600-mutant advanced melanoma. J Clin Oncol. 2024;42(suppl 16; abstr NCT05263453).

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