BRAF V600突变是非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）、甲状腺癌及黑色素瘤等多种实体瘤的重要驱动基因。尽管BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已在黑色素瘤和肺癌中取得突破，但在BRAF V600突变结直肠癌中，现有靶向联合方案的疗效仍十分有限。近日，一项针对新型MEK抑制剂妥拉美替尼（Tunlaminib，HL-085） 联合BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中的I期研究结果正式发表于学术期刊 《Experimental Hematology & Oncology》（IF：13.5），文章标题为《Tunlaminib (HL-085) plus vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutant solid tumors: an open-label, single-arm, multicenter, phase I study》。
该研究由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队牵头，联合全国10余家中心共同完成，系统评估了妥拉美替尼联合维莫非尼在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学特征及初步抗肿瘤疗效。
1 研究背景
BRAF V600突变可导致RAS-RAF-MEK-ERK通路的持续激活，驱动肿瘤发生发展。MEK抑制剂联合BRAF抑制剂已成为BRAF V600突变黑色素瘤和NSCLC的标准治疗之一，但在BRAF V600突变结直肠癌中，达拉非尼联合曲美替尼的客观缓解率（ORR）仅为7%，中位无进展生存期（PFS）仅3.5个月，远未满足临床需求。
妥拉美替尼是一种高选择性、强效的MEK抑制剂，临床前研究显示其对MEK1的IC₅₀低至1.9 nM，对RAS/RAF突变细胞株具有强效抗增殖活性，且口服生物利用度高、无药物蓄积。在既往NRAS突变黑色素瘤的I期研究中，妥拉美替尼单药ORR达26.7%，DCR达86.7%。基于此，研究团队开展了该项I期研究，以评估妥拉美替尼联合维莫非尼在BRAF V600突变晚期实体瘤中的临床价值。
2 研究设计
本研究为开放标签、单臂、多中心I期临床研究，包括剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段。
· 剂量爬坡：采用“3+3”设计，妥拉美替尼剂量为0.5、6、9、12、15 mg BID，联合维莫非尼960 mg BID，21天为一个周期，评估剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
· 剂量扩展：分别探索妥拉美替尼12 mg + 维莫非尼960 mg、妥拉美替尼12 mg + 维莫非尼720 mg、妥拉美替尼9 mg + 维莫非尼720 mg三个剂量组合。
· 主要终点：安全性、MTD/DLT、推荐II期剂量（RP2D）。
· 次要终点：ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、PFS及药代动力学（PK）特征。
· 关键入组标准：年龄≥18岁，BRAF V600突变晚期实体瘤，ECOG PS 0-1分，至少有一个可测量病灶（RECIST v1.1），器官功能良好。
3 研究结果
3.1 患者基线特征
共入组72例BRAF V600突变晚期实体瘤患者，其中：
· 非小细胞肺癌（NSCLC）：36例（50.0%）
· 结直肠癌（CRC）：25例（34.7%）
· 黑色素瘤：6例（8.3%）
· 甲状腺乳头状癌（PTC）：4例（5.6%）
· 胰腺癌：1例（1.4%）
患者中位年龄57岁（范围32-81岁），ECOG PS 0分占44.4%，1分占55.6%。数据截止日期为2023年12月15日，中位治疗持续时间为5.3个月。
3.2 安全性特征
· 未发生DLT，MTD未达到。
· 所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的TRAEs（≥15%）包括：贫血（61.1%）、肌酸磷酸激酶升高（56.9%）、皮疹（54.2%）。
· ≥3级TRAEs发生率为59.7%，最常见的≥3级TRAEs为贫血（18.1%）和血肌酸磷酸激酶升高（13.9%）。
· 11.1%的患者因TRAEs终止治疗，最常见原因为射血分数降低（2.8%）。
· 在NSCLC患者的RP2D（妥拉美替尼9 mg + 维莫非尼720 mg BID）组中，≥3级TRAEs发生率为35.3%，严重TRAEs发生率为29.4%，无患者因TRAEs终止治疗。
3.3 药代动力学特征
· 妥拉美替尼单次给药后吸收迅速（T_max约0.5-1小时），暴露量呈剂量依赖性增加。
· 多次给药后蓄积比为1.6-4.3，无显著药物蓄积。
· 妥拉美替尼与维莫非尼之间未发现药物-药物相互作用，可能与两者代谢途径不同有关（妥拉美替尼主要经CYP2C9代谢，维莫非尼主要经CYP3A4代谢）。
3.4 疗效分析
非小细胞肺癌（NSCLC）患者（33例可评估）：
· 确认的ORR为60.6%（20/33；95% CI: 42.1-77.1），其中2例（6.1%）达到完全缓解（CR），18例（54.5%）达到部分缓解（PR）
· DCR为87.9%（29/33；95% CI: 71.8-96.6）
· 中位DoR为11.3个月（95% CI: 6.8-NE）
· 中位PFS为10.5个月（95% CI: 5.6-14.5）
· 在RP2D（9 mg + 720 mg BID）组中，ORR为60.0%（9/15），中位PFS为10.5个月，中位DoR为11.3个月
· 经治患者（15例）ORR为53.3%，初治患者（18例）ORR为66.7%
结直肠癌（CRC）患者（24例可评估）：
· ORR为25.0%（6/24；95% CI: 9.8-46.7）
· DCR为87.5%（21/24；95% CI: 67.6-97.3）
· 中位DoR为5.5个月（95% CI: 2.9-NE）
· 中位PFS为6.2个月（95% CI: 4.8-7.6）
· 该疗效数据优于达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600 mCRC中的历史数据（ORR 7%，PFS 3.5个月）
其他瘤种：
· 甲状腺乳头状癌（4例）：2例（50%）达到PR
· 黑色素瘤（6例）：均出现不同程度的肿瘤缩小
· 胰腺癌（1例）：达到PR
4 结论与展望
本研究首次在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中系统验证了新型MEK抑制剂妥拉美替尼联合维莫非尼的临床价值：
· 在BRAF V600突变NSCLC中，ORR达60.6%，中位PFS达10.5个月；
· 在BRAF V600突变结直肠癌中，ORR达25.0%，中位PFS达6.2个月；
· 安全性良好，未发生DLT，AE谱与同类联合方案一致，但光敏反应发生率（2.8%）显著低于维莫非尼单药的历史数据（30%）；
· 无药物-药物相互作用，支持联合用药的可行性。
基于这项I期研究的积极结果，研究团队已启动妥拉美替尼9 mg + 维莫非尼720 mg BID在BRAF V600突变NSCLC中的II期研究（NCT05900219）。同时，妥拉美替尼联合方案在BRAF V600突变结直肠癌、甲状腺癌及其他实体瘤中的进一步研究也正在计划中。
作为一款国产原研的高选择性MEK抑制剂，妥拉美替尼不仅在NRAS突变黑色素瘤中取得突破（新药上市申请已获受理并获加速批准），在BRAF V600突变实体瘤中也展现出广阔的开发前景。未来，妥拉美替尼联合BRAF抑制剂、免疫检查点抑制剂或化疗药物的策略，有望为更多RAS/RAF通路驱动的肿瘤患者带来新的治疗选择。
参考文献：
1. Shi Y, Han X, Zhao Q, et al. Tunlaminib (HL-085) plus vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutant solid tumors: an open-label, single-arm, multicenter, phase I study. Exp Hematol Oncol. 2024;13:60.
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4. Wang X, Luo Z, Chen J, et al. First-in-human phase I dose-escalation and dose-expansion trial of the selective MEK inhibitor HL-085 in patients with advanced melanoma harboring NRAS mutations. BMC Med. 2023;21(1):2.
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