NRAS突变黑色素瘤是一种侵袭性强、预后差的亚型，长期以来全球范围内缺乏获批的靶向治疗药物。妥拉美替尼（HL-085）是一种口服、强效、高选择性的MEK1/2抑制剂，已于近期获得附条件批准上市，成为全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的靶向药物。本研究为妥拉美替尼的II期关键注册研究（NCT05217303），旨在进一步验证其在更大样本中的疗效与安全性。该研究由北京大学肿瘤医院郭军、斯璐教授团队牵头，相关数据发表于2024年ASCO年会（摘要编号：9545）。

1 研究背景

NRAS突变是黑色素瘤中仅次于BRAF的第二大驱动基因突变，与较差的预后和缺乏有效靶向治疗相关。MEK抑制在RAS通路驱动的肿瘤中具有理论基础，但此前全球尚无MEK抑制剂获批用于NRAS突变黑色素瘤。妥拉美替尼作为新型MEK1/2抑制剂，已在I/II期研究中显示出初步抗肿瘤活性和可控的安全性。本研究为II期关键注册研究，旨在确认其疗效与安全性，支持上市申请。

2 研究设计

· 研究类型：多中心、开放标签、单臂II期研究（NCT05217303）

· 入组人群：NRAS突变的不可切除III期或IV期黑色素瘤

· 干预方案：妥拉美替尼口服，12 mg，每日两次，每3周为一个周期

· 主要终点：由独立影像评估委员会（IRRC）根据RECIST v1.1评估的确认客观缓解率（ORR）

· 次要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性

3 研究结果

3.1 患者基线特征

· 共入组100例患者，其中95例经中心实验室确认NRAS突变，纳入疗效分析集（FAS）

· 中位年龄：58岁（范围：24-84岁）

· 黑色素瘤亚型：肢端型占58.9%，黏膜型占16.8%，皮肤型占12.6%

· IV期患者占85.3%

· 既往接受过治疗者占73.7%，其中67.4%接受过免疫治疗

3.2 疗效分析

主要终点：

· IRRC确认的ORR为35.8%（95% CI: 26.2-46.3）

· 疾病控制率（DCR）：72.6%（34例部分缓解PR，35例疾病稳定SD）

亚组分析亮点：

· NRAS Q61突变患者ORR为41.3%

· 既往接受免疫治疗患者ORR为40.6%

· 肢端型黑色素瘤患者ORR为42.9%

· 中位PFS：4.2个月（95% CI: 3.5-5.6），6个月PFS率为38.6%

· 中位OS：13.7个月（95% CI: 10.3-18.0），1年OS率为57.6%

3.3 安全性特征

· 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，任意级别发生率>20%）包括：血肌酸磷酸激酶升高（91%）；腹泻（74%）；面部水肿（64%）；外周水肿（62%）；AST升高（60%）；皮疹（53%）。大多数AE为1-2级，整体安全性可控，未出现新的安全性信号。

4 结论与展望

本研究在更大样本中证实了妥拉美替尼在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的显著疗效和可控安全性。35.8%的ORR和13.7个月的中位OS，尤其在肢端型、Q61突变、既往免疫治疗失败的患者中仍保持高缓解率，支持其作为该人群的有效治疗选择。

基于该II期关键研究结果，妥拉美替尼已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为全球首个针对NRAS突变晚期黑色素瘤的MEK抑制剂，填补了该领域的治疗空白。

参考文献

1. Wei X, Zou Z, Zhang W, et al. Overall Survival and Efficacy Subgroup Analysis of tunlametinib in Patients with Advanced NRAS-mutant Melanoma: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. ASCO 2024, Poster.

2. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engl J Med. 2006;355(1):51-65.

3. Neuzillet C, et al. MEK in cancer and cancer therapy. Pharmacol Ther. 2014;141:160-171.

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