BRAF V600突变是多种实体瘤的重要驱动基因，尤其在结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤中高频出现。尽管BRAF抑制剂联合MEK抑制剂已在黑色素瘤和肺癌中取得突破，但在BRAF V600突变的结直肠癌中，现有靶向联合方案的疗效仍不理想。近日，一项针对新型MEK抑制剂妥拉美替尼（Tunlaminib，HL-085） 联合BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中的I期研究结果公布，展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。该研究由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队牵头，相关数据发表于2023年ESMO年会（Poster）。

1 研究背景

BRAF V600突变可导致RAS-RAF-MEK-ERK通路的持续激活，驱动肿瘤发生发展。MEK抑制剂联合BRAF抑制剂已成为BRAF突变黑色素瘤和NSCLC的标准治疗之一，但在BRAF V600突变结直肠癌（BRAF V600 mCRC）中，现有联合方案的疗效有限，客观缓解率（ORR）通常不足20%。妥拉美替尼是一种高选择性、强效的MEK抑制剂，临床前研究显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。本研究旨在评估妥拉美替尼联合维莫非尼在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、初步抗肿瘤疗效及推荐II期剂量（RP2D）。

2 研究设计

本研究为开放标签、单臂、多中心I期临床研究，包括剂量爬坡阶段和剂量扩展阶段。

· 剂量爬坡：采用“3+3”设计，妥拉美替尼剂量为0.5、6、9、12、15 mg BID，联合维莫非尼960 mg BID，21天为一个周期，评估剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。

· 剂量扩展：分别探索12+960 mg、12+720 mg和9+720 mg三个剂量组合。

· 主要终点：安全性、MTD/DLT、RP2D。

· 次要终点：ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）及药代动力学特征。

· 关键入组标准：年龄≥18岁，BRAF V600突变晚期实体瘤，ECOG PS 0-1分，至少有一个可测量病灶（RECIST v1.1），器官功能良好。

3 研究结果

3.1 患者基线特征

共入组72例BRAF V600突变晚期实体瘤患者，其中：非小细胞肺癌（NSCLC）：36例（50.0%）；结直肠癌（CRC）：25例（34.7%）；黑色素瘤：6例（8.3%）；甲状腺乳头状癌（PTC）：4例（5.6%）；胰腺癌：1例（1.4%）。患者中位年龄57岁（范围32-81岁），ECOG PS 0分占44.4%，1分占55.6%。数据截止日期为2022年11月4日，中位随访时间为20个月。

3.2 疗效分析

· 整体疗效：妥拉美替尼联合维莫非尼在多种BRAF V600突变实体瘤中均观察到抗肿瘤活性。

· 非小细胞肺癌（NSCLC）患者（33例可评估）：

o 确认的ORR为60.6%（20/33），DCR为87.9%（29/33）

o 在RP2D（妥拉美替尼9 mg + 维莫非尼720 mg BID）下，ORR为60.0%，mPFS为10.4个月

o 全剂量组mPFS为11.7个月，mDoR为11.3个月

· 结直肠癌（CRC）患者（24例可评估）：

o ORR为25.0%（6/24），mDoR为5.5个月

o mPFS为6.2个月

o 该疗效数据优于已获批的BRAF抑制剂联合方案在BRAF V600 mCRC中的历史数据（ORR约20%）

· 其他瘤种：在甲状腺乳头状癌和胰腺导管腺癌中同样观察到抗肿瘤活性。

3.3 安全性特征

剂量递增阶段所有剂量组均未发生DLTs，也未确定最大耐受剂量（MTD）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血、血肌酸磷酸激酶升高和皮疹。 所有剂量组中，≥3级TRAEs的发生率为59.7%，严重TRAEs的发生率为31.9%。9+720mg剂量组进行了扩展，并被确定为BRAF V600突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的推荐II期剂量（RP2D），因其相比其他剂量组具有更好的耐受性和一致的疗效。研究未报告非预期安全性信号。未观察到新的安全性信号，提示妥拉美替尼联合维莫非尼具有良好的耐受性和可控的安全性。

4 结论与展望

本研究首次在BRAF V600突变晚期实体瘤患者中系统验证了新型MEK抑制剂妥拉美替尼联合维莫非尼的临床价值：

· 在BRAF V600突变NSCLC中，ORR达60.6%，mPFS达11.7个月，疗效突出；

· 在BRAF V600突变结直肠癌中，ORR达25.0%，mPFS达6.2个月，优于现有靶向联合方案；

· 安全性良好，未出现非预期毒性。

基于这项I期研究的积极结果，妥拉美替尼联合方案在BRAF V600突变实体瘤中的进一步研究正在进行中。该联合策略有望为BRAF V600突变结直肠癌和非小细胞肺癌患者提供新的有效治疗选择。

参考文献：

1. Shi Y, et al. A phase I study of tunlaminib (HL-085) plus vemurafenib in patients with BRAF V600-mutated advanced solid tumors. ESMO 2023, Poster.

2. Kopetz S, et al. Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643.

3. Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant non-small cell lung cancer. Lancet Oncol. 2016;17(7):984-993.

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