上海科州药物自主研发的新型MEK抑制剂妥拉美替尼（HL-085）的首次人体I期临床试验结果《First-in-human phase I dose-escalation and dose-expansion trial of the selective MEK inhibitor HL-085 in patients with advanced melanoma harboring NRAS mutations》正式发表于《BMC Medicine》（IF：7）。

该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授、斯璐教授团队牵头，系统评估了HL-085在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤疗效。研究结果表明，HL-085在推荐II期剂量（RP2D）12 mg每日两次（BID）的剂量下表现出良好的安全性和显著的临床活性，为NRAS突变黑色素瘤患者提供了全新的靶向治疗选择。

图1 研究见刊

1 研究背景

黑色素瘤，作为皮肤癌中恶性程度最高的类型，其核心致命性在于极强的转移能力。在2011年之前，转移性黑色素瘤的治疗手段非常有限，中位总生存期仅为9个月。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的发展，患者的临床结局得到了显著改善。

在黑色素瘤中，NRAS突变是仅次于BRAF突变的第二常见驱动基因突变。尽管BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼）在BRAF突变患者中已显示出良好疗效，但目前全球尚无针对NRAS突变黑色素瘤的靶向药物获批。由于NRAS突变会导致MAPK信号通路的异常激活，MEK抑制剂成为该领域的研究热点。然而，尽管比美替尼在III期NEMO研究中显示出优于达卡巴嗪的无进展生存获益，但考虑其成本-效益比尚未批准其上市。

HL-085是一种口服、高选择性的MEK1/2抑制剂，临床前研究显示其对MEK1的半数抑制浓度（IC50）低至1.9~10 nM，在RAS/RAF突变细胞株中表现出强效的抗增殖活性。基于此，本研究为I期临床试验，旨在评估HL-085在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性。

2 研究设计

本研究是一项开放标签、单臂、剂量递增与剂量扩展的I期临床试验，采用标准的3+3剂量递增设计，共设10个剂量组（0.5 mg至18 mg BID），随后在RP2D剂量下进行剂量扩展。研究的主要终点包括耐受性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及RP2D。患者需为空腹口服HL-085，每日两次，DLT评估周期为首次给药后28天内。疗效评估采用RECIST 1.1标准，每8周进行一次影像学检查。此外，研究还采集患者外周血进行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，以探索NRAS突变丰度（vaf）与疗效之间的相关性。

3 研究结果

3.1 患者基线特征

从2017年9月至2021年1月，研究共纳入42例患者，其中剂量递增期30例，剂量扩展期12例。患者中位年龄为56岁，女性占47.6%。在病理类型方面，肢端黑色素瘤占比最高（54.8%），黏膜黑色素瘤占31.0%。NRAS突变类型以Q61R最为常见（50.0%），其次为Q61K（16.7%）。值得注意的是，40.5%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

表1患者基线特征

3.2 安全性特征

在整个研究期间，HL-085表现出良好的耐受性。在剂量递增阶段，未观察到任何DLT事件，且直至18 mg BID的最高剂量组仍未达到MTD。综合安全性、有效性、药代动力学及药效学分析，研究团队将12 mg BID确定为RP2D。

在安全性方面，所有剂量组中最常见的药物相关不良事件（AE）包括皮疹（61.9%）、肌酸激酶升高（59.5%）、面部水肿（50.0%）、AST升高（47.6%）、外周水肿（40.5%）、腹泻（33.3%）、ALT升高（33.3%）及甲沟炎（19.0%），其中绝大部分为1级或2级。≥3级AE的发生率较低，最常见的为肌酸激酶升高（7.1%）、乏力（7.1%）、外周水肿（4.8%）和痤疮样皮炎（4.8%）。导致药物中断或减量的AE共发生19例（45.2%），主要与肌酸激酶升高、乏力、外周水肿等相关。值得关注的是，在15 mg及18 mg剂量组中观察到了心脏毒性、眼毒性和间质性肺炎等导致停药的事件，而在12 mg组中未出现因AE导致的停药。

表2发生率≥10%的药物相关不良事件

3.3 疗效分析

在12 mg BID的RP2D剂量组（共15例患者）中，确认的客观缓解率（ORR）达到26.7%，疾病控制率（DCR）高达86.7%，中位缓解持续时间（DoR）为2.9个月，中位无进展生存期（PFS）为3.6个月。在6 mg及以下剂量组中未观察到部分缓解（PR）患者，而在9 mg及以上剂量组中开始出现PR，表明HL-085的抗肿瘤活性具有剂量依赖性。

图1展示了12 mg队列（RP2D）的治疗反应。A图为最佳总体反应瀑布图，显示4例患者达到确认的部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD），5例疾病进展（PD）。B图为最佳肿瘤自基线变化百分比，多数患者呈现肿瘤缩小，PR患者缩小幅度超过30%。

图2不同剂量组（4 mg、6 mg、9 mg、12 mg、15 mg、18 mg）患者的靶病灶总和随时间变化的蜘蛛图。多数患者在首次评估（4周）时即出现肿瘤缩小，PR患者效果持续。高剂量组（15-18 mg）也观察到肿瘤缩小，但毒性增加。

3.4 ctDNA分析

研究还探索了ctDNA中NRAS突变丰度（vaf）与治疗疗效的相关性。在27例提供基线血样的患者中，ctDNA检测NRAS突变的阳性率为78%，与组织活检结果的一致性高达100%。在大多数患者中，NRAS-vaf的动态变化曲线与传统影像学肿瘤评估结果高度一致。特别是，疾病进展（PD）患者的vaf较基线的变化幅度显著大于部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者（p值分别为0.016和0.006）。这些结果表明，通过ctDNA无创检测NRAS-vaf具有预测疾病进展的潜力。

图3 NRAS变异等位基因频率（vaf）在ctDNA中的变化与常规影像学肿瘤评估的相关性。在23例可评估患者中，NRAS-vaf变化曲线与肿瘤评估完全或部分一致，表明ctDNA可有效监测疾病进展。

图4 PR、SD和PD三组患者中NRAS-vaf自基线的变化。PD患者的vaf变化显著高于PR和SD患者（p=0.016和p=0.006），提示ctDNA中NRAS-vaf升高可作为疾病进展的预测指标。

4 总结与展望

本研究首次在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中系统评估了新型MEK抑制剂HL-085的安全性、药代动力学及抗肿瘤活性。研究结果表明，HL-085在RP2D（12 mg BID）剂量下具有良好的耐受性和显著的临床疗效，其ORR、DCR及PFS均优于已上市MEK抑制剂比美替尼的历史数据。HL-085的主要优势体现在以下几个方面：具有良好的安全性特征，未观察到DLT，≥3级AE发生率低；在NRAS突变黑色素瘤中显示出25%以上的客观缓解率；ctDNA中的NRAS突变丰度变化可作为预测疗效和疾病进展的非侵入性生物标志物；此外，HL-085还具备广泛的联合治疗潜力。基于这些令人鼓舞的结果，HL-085已顺利进入后续临床开发阶段。目前，其单药治疗NRAS突变黑色素瘤的关键临床研究已完成，联合治疗的I期研究也已顺利结束，多项关键性临床试验正在推进中。值得一提的是，HL-085（妥拉美替尼）的新药上市申请已获受理并取得加速批准，有望成为全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的靶向MEK抑制剂，为RAS/RAF突变肿瘤患者带来全新的治疗选择。

参考文献：

Wang X, Luo Z, Chen J, et al. First-in-human phase I dose-escalation and dose-expansion trial of the selective MEK inhibitor HL-085 in patients with advanced melanoma harboring NRAS mutations. BMC Medicine, 2023, 21: 2.

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