上海科州药物自主研发的新型MEK抑制剂妥拉美替尼（HL-085）的临床前 Characterization 研究正式发表于学术期刊 《Frontiers in Pharmacology》（F：5.6），文章标题为《Preclinical Characterization of Tunlamentinib (HL-085), a Novel, Potent, and Selective MEK Inhibitor》。
该研究由上海科州药物团队完成，系统披露了妥拉美替尼作为新一代MEK抑制剂的分子设计、药理学活性、药代动力学特征及其与多种靶向药物或化疗药的协同抗肿瘤效应。研究结果表明，妥拉美替尼在RAS/RAF突变肿瘤模型中表现出显著优于现有MEK抑制剂的疗效和更优的药代动力学特性，为后续临床研究提供了坚实的理论基础。
1 研究背景
RAS-RAF-MEK-ERK信号通路在超过三分之一的人类恶性肿瘤中被异常激活，是肿瘤细胞增殖和存活的关键驱动因素。MEK作为该通路的核心节点，已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点。
目前，FDA已批准四种MEK抑制剂，但这些药物远未满足临床需求。
为造福更过患者，研究团队通过对MEK抑制剂结构进行优化，成功发现并开发了候选药物妥拉美替尼（HL-085）。该化合物在临床前研究中展现出强效、高选择性及良好的口服生物利用度。
02 研究设计
本研究通过一系列体外和体内实验，全面评估了HL-085的MEK激酶选择性、抗增殖活性、细胞周期阻滞与凋亡诱导效应、药代动力学特性，以及在多种CDX和PDX模型中的单药及联合用药的抗肿瘤疗效。
主要评估指标：
l 对77种激酶的选择性抑制活性；
l 对RAS/RAF突变及野生型细胞系的抗增殖活性（IC₅₀）；
l p-ERK蛋白水平抑制；
l 细胞周期与凋亡分析；
l 单次及多次给药药代动力学（SD大鼠）；
l 单药治疗在KRAS/BRAF突变或野生型异种移植模型中的肿瘤生长抑制（TGI）；
l 联合SHP2/KRASᴳ¹²ᶜ/BRAF抑制剂或化疗药（多西他赛）的协同效应。
3 研究结果
3.1 高选择性与强效MEK抑制
HL-085在10 μmol/L浓度下对MEK1表现出完全抑制，而对其他77种激酶无抑制作用，显示出极高的选择性。细胞水平上，HL-085对MEK1的IC₅₀低至1.9 nM，比同类药物MEK162强约19倍。
3.2 对RAS/RAF突变细胞株的强效抗增殖活性
在RAS或RAF突变的多种肿瘤细胞系中，HL-085的IC₅₀范围为0.67 ~ 59.89 nM，效力比AZD6244（司美替尼）强10~100倍，与GSK212（曲美替尼）相当。对RAS/RAF野生型肿瘤细胞（如H1975）及正常细胞（MRC-5）无明显抑制作用，体现了良好的治疗窗口。
3.3 显著抑制ERK磷酸化
Western blot结果显示，HL-085可剂量依赖性抑制BRAF突变黑色素瘤A375细胞中ERK的磷酸化水平，在100 nM浓度下几乎完全抑制，与抗增殖活性高度一致。
3.4 诱导G0/G1期阻滞和凋亡
HL-085可剂量依赖性地将A375细胞阻滞于G0/G1期，诱导COLO 205细胞凋亡，其效应强于AZD6244，与GSK212相近，提示其通过周期阻滞和促凋亡双重机制抑制肿瘤增殖。
3.5 优良的药代动力学特性
SD大鼠单次口服0.5、1.5、4.5 mg/kg HL-085后，AUC₀₋₂₄ₕ呈良好剂量比例。平均绝对生物利用度为53.0%~86.6%，且连续给药10天无药物蓄积，显著优于曲美替尼。
3.6 单药强效抑制体内肿瘤生长
在多种BRAF/KRAS突变及野生型CDX/PDX模型中，HL-085均能剂量依赖性抑制肿瘤生长，效果优于AZD6244和MEK162。在BRAF突变CRC PDX模型中，1 mg/kg QD给药可使肿瘤生长抑制率（TGI）超过79%。
3.7 联合用药协同增效
HL-085与BRAF抑制剂（维莫非尼）、SHP2抑制剂（SHP099）、KRASᴳ¹²ᶜ抑制剂（AMG 510）或多西他赛联合，在多种KRAS/BRAF突变细胞株及异种移植模型中均表现出协同增强的抗肿瘤效应（CI<1 或 Q>1），为临床联合治疗策略提供了有力支持。
图：HL-085联合KRASᴳ¹²ᶜ抑制剂、BRAF抑制剂、SHP2抑制剂或多西他赛在多个细胞系中的协同效应（Fa-CI曲线）
3.8 安全性良好
所有体内实验中，各治疗组小鼠均无明显体重下降，表明HL-085具有良好的耐受性。
4 总结与展望
本研究首次系统披露了新一代MEK抑制剂妥拉美替尼（HL-085） 的临床前数据。相较于目前已上市的MEK抑制剂，HL-085在以下方面展现出显著优势：
l 更强的抗肿瘤活性：对RAS/RAF突变肿瘤细胞抑制效力提高10~100倍；
l 更高的激酶选择性：仅抑制MEK1，脱靶风险低；
l 更优的药代动力学特性：口服生物利用度高，无蓄积毒性；
l 广泛的联合用药潜力：与BRAF、SHP2、KRAS抑制剂及化疗药物协同增效。
基于这些令人鼓舞的临床前结果，HL-085已顺利进入首次人体临床研究。目前，其单药治疗NRAS突变黑色素瘤的I期和关键临床研究已完成（NCT03973151, NCT04683354, NCT05217303），联合治疗的I期研究（NCT05263453）也已顺利完成。多项关键性临床试验（NCT03781219, NCT05233332）正在推进中。
值得一提的是，妥拉美替尼的新药上市申请已获受理并取得加速批准，有望成为全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的靶向MEK抑制剂，为RAS/RAF突变肿瘤患者带来全新的治疗选择。
参考文献：
Liu Y, Cheng Y, Huang G, et al. Preclinical Characterization of Tunlamentinib (HL-085), a Novel, Potent, and Selective MEK Inhibitor. Frontiers in Pharmacology, 2024. (Manuscript ID 1271268)
