上海科州药物自主研发的新型MEK抑制剂妥拉美替尼（HL-085）的I期药代动力学（PK）研究结果正式发表于学术期刊《Frontiers in Pharmacology》，文章标题为《Phase I pharmacokinetic study of an oral, small-molecule MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS mutant melanoma》。该研究由北京协和医院临床药理研究中心牵头，系统评估了妥拉美替尼在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的单次和多次给药后药代动力学特征及其主要代谢产物M8的暴露情况，为后续临床给药方案的优化提供了关键依据。

图1 研究见刊

1 研究背景

恶性黑色素瘤是一种侵袭性强的恶性肿瘤，NRAS突变是其常见的驱动基因突变之一。RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的异常激活在黑色素瘤中尤为突出。尽管已有多种MEK抑制剂（如曲美替尼、考比替尼、比美替尼）被批准用于BRAF突变黑色素瘤，但全球范围内尚无针对NRAS突变黑色素瘤的MEK抑制剂获批上市。妥拉美替尼（HL-085）是新型口服选择性MEK1/2抑制剂，IC50为1.9-10 nmol/L，临床前在RAS/RAF突变细胞系中显示强大的抗增殖活性。本研究旨在首次人体I期试验中全面评估妥拉美替尼及其主要代谢物M8的药代动力学特征，为确定给药方案和后续临床试验提供依据。

2 研究方法

本研究为多中心、开放性、单臂I期试验，包含剂量递增（标准3+3设计，0.5-18 mg共10个剂量水平）和剂量扩展（12 mg BID）两部分。纳入经组织学确诊的NRAS突变不可切除III/IV期黑色素瘤患者。在首剂单次给药后的PK导入期（-7天）和多次给药达稳态后（第28天）采集系列静脉血样，使用经验证的UPLC-MS/MS方法测定血浆中原药妥拉美替尼及其主要无活性代谢物M8的浓度。采用WinNonlin非房室模型计算药代动力学参数，并通过幂模型评估剂量-暴露量比例性。

3 研究结果

3.1 受试者基线特征

共纳入41例患者，其中剂量递增期30例，剂量扩展期11例（12 mg BID）。中位年龄56岁（34–69岁），男性占51.2%，女性占48.8%。中位BMI范围为18.43–36.00 kg/m²，各剂量组基线特征均衡可比

3.2 单次给药药代动力学特征

单次口服给药后，妥拉美替尼 吸收迅速，血药浓度在 0.5 至 1 小时内即可达到峰值，达峰时间显著短于已上市同类 MEK 抑制剂。药物随后呈双相消除，终末半衰期在 21.84 至 34.41 小时之间，且在研究剂量范围内无明显剂量依赖性，提示消除过程稳定。表观清除率与分布容积均较大，表明药物在体内分布广泛、组织渗透性良好。随着剂量从 0.5 mg 升至 18 mg，血药峰浓度与曲线下面积整体呈近似线性增长趋势，虽未达到严格统计学意义上的剂量比例关系，但暴露量随剂量递增而稳定升高，符合临床用药预期。

代谢产物 M8 在给药后迅速生成，达峰时间与原型药相近，半衰期范围为 6.10 至 33.54 小时，个体间差异较大但无剂量依赖性。M8 的系统暴露量约为 妥拉美替尼 的 25% 至 75%，随剂量增加亦呈线性上升趋势，整体生成与消除规律与原型药保持一致。

3.3 多次给药稳态药代动力学特征

连续每日两次给药后，妥拉美替尼 快速达到稳态，稳态达峰时间仍维持在 0.5 至 1 小时，吸收特征与单次给药一致。多次给药后存在轻度药物蓄积，曲线下面积蓄积比约 1.64 至 2.73，峰浓度蓄积比约 0.82 至 2.49，蓄积程度温和，未见明显蓄积风险。稳态暴露量随剂量增加继续保持近似线性上升，12 mg 每日两次剂量组暴露量稳定、个体间变异较小，适合作为后续研究推荐剂量。

代谢产物 M8 在稳态下达峰时间略延后，约 0.98 至 1.92 小时，蓄积程度高于原型药，曲线下面积蓄积比为 2.04 至 5.16，稳态暴露量约为原型药的 57% 至 151%，生成与消除过程整体稳定。

图2口服0.5-18 mg 妥拉美替尼胶囊后原药（A-C）和代谢物M8（D-F）的平均（±SD）血浆浓度-时间曲线。其中A和D为单次给药后0-144h全曲线，B和E为单次给药后0-12h放大曲线，C和F为多次给药后稳态下一给药间隔（0-12h）内曲线。

表3 通过幂模型（log(parameter)=α+β×log(dose)）评估剂量-暴露量比例性

04研究讨论

本研究首次系统报道了妥拉美替尼在NRAS突变黑色素瘤患者中的I期药代动力学数据。相较于已上市的MEK抑制剂，妥拉美替尼具有以下优势：

· 吸收迅速：中位Tmax为0.5–1 h，优于曲美替尼（1.0–2.08 h）、比美替尼（1–3 h）、司美替尼（1–3 h）和考比替尼（2.4–3 h）；

· 中等消除速度：t1/2为21.84–34.41 h，支持每日两次给药；

· 轻度蓄积：多次给药后蓄积比低（1.83–2.73），优于曲美替尼；

· 代谢产物明确：M8暴露量为原药的25%–75%，无显著活性；

· 良好的剂量-暴露关系：支持RP2D（12 mg BID）的选择。

基于本研究的PK数据，妥拉美替尼已进入关键临床研究（NCT03973151、NCT04683354、NCT05217303），其新药上市申请已获受理并取得加速批准，有望成为全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的MEK抑制剂。

参考文献：

Zhao Q, Wang T, Wang H, et al. Phase I pharmacokinetic study of an oral, small-molecule MEK inhibitor tunlametinib in patients with advanced NRAS mutant melanoma. Frontiers in Pharmacology, 2022, 13: 1039416.

1.新闻稿旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参阅，非广告用途。

2.本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。

3.本新闻稿中涉及的信息仅供参考，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。