NRAS突变是黑色素瘤中仅次于BRAF的第二大驱动基因突变，约占15%-20%。与BRAF突变不同，NRAS突变黑色素瘤长期以来缺乏有效的靶向治疗药物，患者的临床需求远未得到满足。近日，一项针对新型MEK抑制剂HL-085（Tunlamentinib）在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的首次人体I/II期研究结果公布，展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。该研究由北京大学肿瘤医院郭军教授团队牵头，相关数据发表于2020年ASCO年会（摘要编号：187154）。

1 研究背景

MEK抑制剂在RAS/RAF通路驱动的恶性肿瘤中已证实具有明确疗效，但对于NRAS突变的晚期黑色素瘤，全球范围内尚无有效的靶向药物获批。HL-085是一种高选择性、强效的MEK抑制剂，临床前研究显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。本研究旨在评估HL-085在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步抗肿瘤疗效。

2 研究设计

本研究为I/II期、首次人体、剂量递增与扩展试验，采用“3+3”剂量爬坡设计。入组患者为NRAS突变的晚期黑色素瘤，接受HL-085口服给药，起始剂量为0.5 mg BID，最高爬坡至18 mg BID。不良事件（AE）按照NCI CTCAE 5.0版进行评价。初步抗肿瘤活性评估指标包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）。

3 研究结果

3.1 患者基线特征

共入组32例NRAS突变晚期黑色素瘤患者，患者分布如下：

3.2 疗效分析

n 在剂量≥9 mg且可评估疗效的15例患者中：13例（86.7%） 患者出现肿瘤缩小；

n 5例获得确认的部分缓解（PR），其中3例为肢端型，1例为黏膜型，1例为非CSD（非慢性日光损伤型）型：按照突变分：3例为Q61R，1例为Q61K，1例为G12S。PR患者的中位PFS为8.7个月（95% CI: 5.99-11.36），最长缓解者达12.0个月；

n 8例患者达到疾病稳定（SD），其中75%的SD持续时间超过14周，中位PFS为4.0个月。

n 整体可评估人群（15例）中：确认的ORR为33.3%，DCR为86.7%；中位PFS为5.0个月。

3.3 安全性特征

大多数治疗相关不良事件（AE）为1级或2级，最常见的药物相关AE包括：皮疹、肌酸磷酸激酶升高、外周水肿、丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。研究中未观察到剂量限制性毒性（DLT），提示HL-085具有良好的耐受性和可控的安全性。

4 结论与展望

本研究首次在NRAS突变晚期黑色素瘤患者中验证了新型MEK抑制剂HL-085的临床价值。33.3%的客观缓解率和86.7%的疾病控制率，以及长达8.7个月的中位PFS（PR患者），均表明HL-085可为这类缺乏有效靶向治疗的患者带来显著的临床获益。同时，良好的安全性特征为其后续临床开发奠定了基础。

基于这项I/II期研究的积极结果，HL-085已进入针对NRAS突变黑色素瘤的关键临床研究（NCT05217303），并于近期完成。目前，该药的新药上市申请已获受理并获加速批准，有望成为全球首个针对NRAS突变黑色素瘤的MEK抑制剂，填补这一领域的治疗空白。

参考文献：

1. Wang X, Si L, Mao L, et al. A First-in-human phase I/II study of HL-085, a MEK Inhibitor, in patients with NRASm advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 187154.

2. Miller AJ, Mihm MC. Melanoma. N Engl J Med. 2006; 355(1):51-65.

3. Neuzillet C, et al. MEK in cancer and cancer therapy. Pharmacol Ther. 2014; 141:160-171.

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